23:19:40

Alzheimer geni beyni işte böyle tahrip ediyor…

Hücreler ve fareler üzerinde yapılan çalışmalar, APOE4 varyantının sinir hücrelerinin etrafındaki çok önemli yalıtımı etkilediğini göstermektedir. Hiçbir gen varyantı Alzheimer hastalığı için APOE4’ten daha büyük bir risk faktörü değildir. Ancak bu genin beyin hasarını tam olarak nasıl tetiklediği bir muammaydı.

Şimdi yapılan bir çalışma1 APOE4‘ü beyinde hatalı kolesterol işleme ile ilişkilendirdi, bu da sinir liflerini çevreleyen ve elektriksel aktivitelerini kolaylaştıran yalıtım kılıflarında kusurlara yol açıyor. Ön sonuçlar, bu değişikliklerin hafıza ve öğrenme eksikliklerine neden olabileceğine işaret ediyor. Ve çalışma, beynin kolesterol işlemesini eski haline getiren ilaçların hastalığı tedavi edebileceğini gösteriyor.

Tucson’daki Arizona Üniversitesi‘nde kimyasal biyolog olan Gregory Thatcher, “Bu, kolesterolün doğru yerde olması gerektiği resmine uyuyor" diyor.

İnsipid lipidler
APOE4‘ün tek bir kopyasının kalıtılması Alzheimer’a yakalanma riskini yaklaşık 3 kat artırırken, iki kopyaya sahip olmak şansı 8 ila 12 kat artırmaktadır. APOE4 tarafından kodlanan protein ile beyindeki yapışkan amiloid plakları – beyin hücresi ölümüne bağlı bir madde – arasındaki etkileşimler bağlantıyı kısmen açıklamaktadır. Ancak bu etkileşimler hikayenin tamamı değil.

Cambridge’deki Massachusetts Teknoloji Enstitüsü‘nden (MIT) sinirbilimci Li-Huei Tsai ve meslektaşlarının bugün Nature dergisinde bildirdiği gibi APOE4, oligodendrosit olarak bilinen yalıtım yapan beyin hücrelerinin, bir tür lipit olan yağ molekülü kolesterolü yanlış yerlerde biriktirmesini tetikliyor.

Bu durum, hücrelerin sinir liflerini miyelin adı verilen lipit bakımından zengin bir malzemeden yapılmış koruyucu bir sargı ile örtme kabiliyetine müdahale eder. Beyindeki elektriksel sinyalizasyon yavaşlar ve biliş genellikle zarar görür.

Tsai‘nin ekibi daha önce lipid değişikliklerini, nöronlara yapısal destek sağlayanlar2 ve beyin için bağışıklık koruması sağlayanlar3 da dahil olmak üzere diğer hücre tiplerindeki arızalarla ilişkilendirmişti. Son bulgular oligodendrositleri ve onların temel miyelin işlevini de bu karışıma ekliyor.

Massachusetts’teki Boston Üniversitesi‘nde nörobilimci olan Julia TCW, “Bu gerçekten tüm parçaları bir araya getiriyor" diyor.

Kolesterol trafik sıkışıklığı
MIT‘den hesaplamalı biyolog Manolis Kellis ile birlikte çalışan Tsai ve meslektaşları, APOE4‘ün iki, bir ya da hiç kopyasına sahip olmayan ve çeşitli Alzheimer geçmişleri olan 32 ölmüş kişinin prefrontal korteksinden – beynin bilişsel merkezi – alınan dokudaki gen aktivitesi modellerini analiz ederek işe başladılar.

Araştırmacılar APOE4‘ten etkilenen beyin hücrelerini incelediklerinde, lipidleri metabolize etmek için birçok sistemde anormallikler olduğunu fark ettiler. Ancak Tsai, oligodendrositlerin kolesterolü işleme biçimindeki kusurların “özellikle şiddetli" göründüğünü söylüyor.

Ekip, APOE geninin çeşitli formlarına sahip insan oligodendrosit kültürleri oluşturdu. Grup, APOE4 varyantına sahip hücrelerin kolesterolü iç organellerin içinde biriktirme eğiliminde olduğunu buldu. Nispeten düşük miktarda kolesterolü dışarı attılar ve bu da onları miyelin kılıfları oluşturmada daha az becerikli hale getirdi.

Araştırmacılar daha sonra APOE4 taşıyan hücreleri, kolesterolün atılmasını uyaran siklodekstrin ilacıyla tedavi etti. Bu, miyelin oluşumunun yeniden sağlanmasına yardımcı oldu. Araştırmacılar ayrıca APOE4‘ün iki kopyasına sahip farelerde siklodekstrinin kolesterolü beyinden dışarı attığını, miyelin kılıflarına kolesterol akışını iyileştirdiğini ve hayvanların bilişsel performansını artırdığını buldular.

Kolesterol düşürücü
Fare bulguları, ilacın üreticisi Gainesville, Florida’daki Cyclo Therapeutics tarafından 2020 yılında bildirildiği üzere, özel bir ilaç erişim programı kapsamında benzer bir siklodekstrin formülasyonunu alan Alzheimer hastası bir kişinin deneyimiyle örtüşmektedir. Şirket, bireyin bilişsel işlevlerinin 18 aylık tedavi boyunca sabit kaldığını söylüyor.

Bununla birlikte, siklodekstrin beyindeki lipid dengesizliklerini düzeltmek için ideal olmayabilir. Tsai‘nin laboratuvarında nörobilimci ve son çalışmanın ortak yazarlarından Leyla Akay, “Bu bir tür balyoz," diyor. “Sadece hücrelerdeki kolesterolü tüketiyor."

Ancak Tsai ve ekibi kolesterol düzensizliğini Alzheimer araştırma haritasına yerleştirmeye yardımcı olduklarına göre daha iyi tedaviler ortaya çıkabilir. Cleveland, Ohio’daki Case Western Reserve Üniversitesi‘nde biyokimyacı olan Irina Pikuleva, “Bu çalışma beyindeki kolesterolün önemini vurguluyor" diyor ve ekliyor: “Artık beyin kolesterolünü hedeflemek için mevcut tüm stratejileri denememiz gerekiyor."

Bu içeriği beğendiyseniz lütfen çevrenizle paylaşınız…