Geçtiğimiz ay ilaç şirketi Genentech, Alzheimer hastalarının beyinlerinde yapışkan plaklar oluşturan amiloid proteinlerini hedef alan bir ilaç olan crenezumab’ın ilk klinik denemelerini bildirdi. İlaç özellikle hayvan modellerinde etkili olmuştu ve deneme sonuçları yıllardır en umut verici tedavilerden biri olarak merakla bekleniyordu. Ama maalesef insanda işe yaramadı. Alzheimer’a yatkınlığı olan kişilerde “Crenezumab bilişsel gerilemeyi yavaşlatmadı veya önlemedi“.

Geçen yıl Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Biogen’in yeni ilacı olan ve şirketin fiyatını o kadar yüksek tuttuğu Aduhelm’in kullanımını kıl payı onayladı ki, bu ilaca hiç ihtiyaç duymayanlar da dahil olmak üzere Amerika’daki herkes için Medicare fiyatını artırması bekleniyor. Aduhelm, beyindeki “amiloid plakların" birikimiyle savaşan onaylanmış ilk ilaçtır. Doz başına 56.000 dolarlık ilacın onaylanmasını bu kadar tartışmalı kılan şey, plakları azaltsa da aslında Alzheimer’ı yavaşlatmamasıdır. Aslında, tedavinin “klinik fayda sağlamadığı" görüldükten sonra klinik deneyler 2019 yılında askıya alındı – ancak bu durum Biogen’i ilacın onayını almaktan ya da astronomik bir fiyatlandırma yapmaktan alıkoymadı.

Son yirmi yılda, Alzheimer ilaçları çoğunlukla insan deneylerinde %99’luk bir başarısızlık oranına sahip olmalarıyla dikkat çekmiştir. İn vitro ortamda ve hayvan modellerinde etkili olan ilaçların insanlarda kullanıldığında daha az başarılı olması alışılmadık bir durum değildir, ancak Alzheimer’ın diğer alanlardaki vuruş ortalamasını Hall of Fame malzemesi gibi gösteren bir rekoru vardır.

Ve şimdi bunun nedeni hakkında iyi bir fikrimiz var. Çünkü son 16 yıldır Alzheimer araştırmalarının temeli olarak amiloid plak modelini kuran orijinal makale sadece yanlış değil, aynı zamanda kasıtlı bir sahtekârlık olabilir.

Alzheimer araştırma fonlarının neredeyse tamamını – sadece geçen yıl 1,6 milyar dolar – alan modelde bir şeylerin biraz yanlış gittiğine dair şüphe, Simufilam ilacı üzerine çıkan bir kavgayla başladı. İlaç, üreticisi Cassava Sciences tarafından denemelere sokuluyordu, ancak ilaç üreticisinin Simufilam hakkındaki iddialarını inceleyen bir grup bilim insanı, potansiyelin abartıldığına inanıyordu. Bu yüzden her makul insanın yapacağı şeyi yaptılar: Cassava Sciences hisselerinde açığa satış pozisyonları satın aldılar, FDA‘ya ilacın denemeye alınmasına izin verilmeden önce gözden geçirilmesi çağrısında bulunan bir mektup gönderdiler ve bu pozisyona biraz destek sağlaması için bir araştırmacı tuttular.

Basında çıkan bir habere göre, Vanderbilt Üniversitesi‘den genç sinirbilimci profesör Matthew Schrag adlı bu araştırmacı, Cassava’nın ilacının sadece etkisiz olmadığını keşfederek tüm çarkı tersine çevirdi. Son 16 yıldır neredeyse herkesin Alzheimer’ın nedeni hakkında yanlış fikirlere sahip olduğuna dair oldukça iyi kanıtlar var.

2006 yılında Nature dergisinde “Beyinde belirli bir amiloid-β proteininin bir araya gelmesi hafızayı bozar" başlıklı bir makale yayımlandı. Fareler üzerinde yapılan bir dizi çalışmayı kullanan makale, “orta yaşlı farelerdeki hafıza eksikliklerinin" “Aβ*56" adı verilen çözünebilir bir maddenin birikiminden kaynaklandığı sonucuna vardı. Bu, uzun zamandır amiloid plaklarının olası öncüleri olduğundan şüphelenilen “toksik oligomerler" olarak bilinen bir grubun spesifik bir formuydu. Makale daha sonra bu durumu yaşlanan beyni etkileyen diğer koşullardan bağımsız olarak doğrudan “Alzheimer hastalığı ile ilişkili bilişsel eksikliklere" bağlamaya devam etti.

Çalışma tabii ki birdenbire ortaya çıkmadı; sadece Alzheimer hakkında o zamana kadar uzun yıllardır dolaşımda olan birkaç hipotezden birini doğruluyor gibi görünüyordu. Sonuçta, Alzheimer hastalarının beyinleri bazen beynin yapısını ciddi şekilde değiştirebilen plaklar içeriyor. Bu plaklarda amiloidler içeriyor. Bu amiloidlerin, ilişkili hafıza kaybı ve bunamanın birincil nedeni olduğunu öne sürmek çok da zor değil. Amiloidler plaklara, plaklar hasara, hasar da Alzheimer’a neden olur.

2006 yılında yayımlanan bu makalenin başyazarı sinirbilim profesörü Sylvain Lesné‘dir ve her ikisi de Minnesota Üniversitesi‘nin güçlü sinirbilim araştırma ekibinden olan saygın sinirbilimci Karen Ashe‘nin ismine daha fazla ağırlık verilmiştir. Çalışmada kullanılan ve gerçekten de Alzheimer benzeri semptomlara sahip olduğu görülen transgenik fareleri üreten ve o zamandan beri bir nesil tedavi için tercih edilen hayvan modelleri olarak kullanan Ashe idi. Ashe, web sitesinde Aβ*56’yı “Alzheimer araştırmalarında beyin dokusunda tespit edilen ve hafıza bozukluğuna neden olduğu gösterilen ilk madde" olarak adlandırdı.

Çalışmanın sonuçları, amiloidlerden Alzheimer’a giden yolu en sıradan okuyucunun bile anlayabileceği bir netlikte ortaya koyuyordu ve tüm Alzheimer araştırmalarında en etkili makalelerden biri haline geldi. Diğer çalışmalarda yüzlerce kez alıntılanmakla kalmadı, şu anda deneme aşamasında olan 130 Alzheimer ilacından yaklaşık 100’ü doğrudan bu makalede yer alan amiloid türlerine saldırmak üzere tasarlandı. Hem Ashe hem de Lesné, 2006’daki makalelerine dayanan bir dalganın liderleri olarak nörobilimin rock yıldızları haline geldiler.

Schrag‘ın bu ufuk açıcı çalışmaya geri döndüğünde ilgisini çeken şey görüntülerdi. Makalede yer alan ve hafıza sorunları ile Aβ*56’nın varlığı arasındaki ilişkiyi göstermesi beklenen görüntülerin değiştirilmiş olduğu ortaya çıktı. Bazıları birden fazla görüntüden bir araya getirilmiş gibi görünüyordu. Schrag bu temel makaleyi “sahtekârlık" ile suçlamaktan kaçındı, ancak kesinlikle “kırmızı bayrakları" kaldırdı. Bu endişelerini ilk başta ihtiyatlı bir şekilde, doğrudan Ulusal Sağlık Enstitüleri‘ne (NIH) gönderdiği bir mektupla dile getirdi. Ancak bu mektuptan bir yanıt gelmeyince Schrag şüphelerini başkalarına da iletti.

Ve şimdi Science, görüntü uzmanlarına danıştığı altı aylık kendi incelemesini tamamladı. Buldukları Schrag‘ın şüphelerini doğrular nitelikte.

Görüntüleri inceledikten sonra moleküler biyolog Elisabeth Bik makale hakkında şunları söyledi: “Elde edilen deneysel sonuçlar istenen sonuçlar olmayabilir ve bu veriler bir hipoteze daha iyi uyması için değiştirilmiş olabilir."

Bu sahtekârlığın ilk bakışta göründüğü kadar kapsamlı olduğu ortaya çıkarsa, bunun sonuçları son yirmi yılda on milyarlarca fonun ve milyonlarca saatlik araştırmanın yanlış yönlendirilmesinin çok ötesine geçecektir. 2006 yılındaki yayından bu yana, bu spesifik amiloidin varlığı ya da yokluğu genellikle Alzheimer’ın tanısı olarak ele alınmaktadır. Yani Alzheimer’dan ölen hastalara başka bir şey varmış gibi yanlış teşhis konmuş olabilir. Demansı başka nedenlerden kaynaklananlar yanlışlıkla Alzheimer şemsiyesinin altına sürüklenmiş olabilir. Ve ister ışık terapisi gibi egzotik, ister bulmaca çözen rahibeler gibi uzun soluklu olsun, olası her tür çalışma, sonuçta yanlış bir kıstasa göre ölçülen sonuçlara sahip olabilir.

Schrag tarafından ortaya çıkarılan potansiyel sahtekarlık karşısında, dünya bir gecede değişmiş gibi değil.

Schrag‘ın endişelerini NIH‘e iletmesinden dört ay sonra NIH geri döndü ve Lesné‘ye Alzheimer üzerinde çalışması için beş yıllık bir burs verdi. Bu burs, NIH‘in Ulusal Yaşlanma Enstitüsü‘nde program direktörü olan Austin Yang tarafından verildi. Yang aynı zamanda 2006 tarihli makalenin ortak yazarlarından biri.

Science, görüntülerin analizinde yapılan çalışmaları dikkatle detaylandırmıştır. Harvard‘dan 2008 tarihli bir makale de dahil olmak üzere diğer araştırmacılar, Aβ*56’nın kararsız olduğunu ve insan dokularında bu maddenin izine rastlanmadığını, dolayısıyla hedeflenmesinin kelimenin tam anlamıyla faydasızdan da öte olduğunu belirtmişlerdir. Bununla birlikte Lesné, beyin hücrelerinde Aβ*56 ve diğer oligomerleri ölçmek için bir yönteme sahip olduğunu iddia etmektedir ve bu yöntem, hepsi de artık şüpheyle karşılanan bir dizi ek makalenin temelini oluşturmuştur.

Oligomerlerin bilişsel bozuklukta bir rol oynayabileceğine şüphe yok gibi görünüyor. Ancak bu rol, 2006 tarihli makale ve Lesné‘nin sonraki makalelerinin öne sürdüğü kadar doğrudan ya da önemli olmayabilir. Spesifik oligomer Aβ*56’nın Ashe‘nin transgenik fareleri dışında var olmaması bile oldukça olasıdır.

Ve son 16 yıldır, Alzheimer üzerine yapılan araştırmaların ve denemelere giren yeni ilaçların çoğunun, en iyi ihtimalle bulgularının sonuçlarını daha kesin görünmeleri için değiştiren, en kötü ihtimalle de düpedüz sahtekârlık olan bir makaleye dayanıyor olması kuvvetle muhtemel görünüyor.

Bu içeriği beğendiyseniz lütfen çevrenizle paylaşınız…